Leonard (Johnny Galecki) y Sheldon (Jim Parsons) son dos "nerds", dos "cerebritos" que comparten piso. Aunque ambos están doctorados en física teórica y son capaces de calcular la probabilidad sobre la existencia de universos paralelos, no tienen ni la menor idea de cómo relacionarse con el resto del mundo, especialmente con las chicas. La serie comienza con la llegada de Penny (Kaley Cuoco), la nueva vecina que se instala en el piso de enfrente. Penny, que habita las antípodas vitales e intelectuales de ambos cerebritos, altera la tranquila vida sentimental de Leonard y resulta un continuo detonador para el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon.