En esta quinta temporada nos moveremos alrededor de las secuelas de esa misteriosa noche y los nuevos sentimientos de culpa de Penny por haber actuado impulsivamente, y el miedo por poner en riesgo su amistad con el grupo de científicos. Otra cosa en la que nos centraremos en esta quinta temporada será la futura boda de Bernadette (Melissa Rauch) y Howard (Simon Helberg) y en todos los preparativos que esta conlleva: selección del padrino y la dama de honor, la organización de una despedida de soltero y el tema de si la boda será en una iglesia o en una mezquita. Además, seremos testigos de las conversaciones más profundas que la pareja de novios haya tenido y veremos cómo el alejarse de la Sra. Wolowitz traerá problemas para la parejita feliz.